开题报告
题目 | 基于英国生物样本库（UKB）的多维度暴露组学与胃肠道慢性疾病发病风险的前瞻性研究 | |||
姓名 | 曾伟杰 | 学号 | 32220202203012 | |
研究目标 | 1 国内外发展研究及动态 1.1 国内外研究现状 全球消化系统疾病的负担日益加重，而中国与西方国家在核心病种和驱动因素上呈现出显著差异。在西方国家，以炎症性肠病 (IBD) 为代表的慢性炎症性疾病发病率在 20 世纪末趋于稳定[1, 2]，其病因学研究主要集中在西方化饮食模式（如高摄入超加工食品）和高脂饮食对肠道微生物群和肠道屏障功能的影响[3]。在中国，一方面，虽然胃肠道肿瘤（如胃癌）的历史死亡负担极高，近年来通过幽门螺旋杆菌 ( Helicobacter pylori, H.pylori) 人群筛查与根除、上消化道内镜早筛、公众健康教育等“综合干预策略”在全国推广，实现了中国胃癌年龄标准化死亡率 (ASMR) 的加速下降[4]；另一方面，中国传统饮食中的高盐和腌制食品仍是胃癌的核心环境风险因素[5]。值得关注的是，IBD 等炎症性疾病在中国的发病率正处于爆发式增长阶段，其年均百分比变化 (AAPC) 居全球最高，显示出与西方世界疾病谱的快速趋同[6]。这种趋同现象，促使研究必须从单一因素转向复杂环境驱动因素的整合分析。 1.2 从单因素到暴露组：复杂环境驱动因素的整合分析 传统的流行病学研究多侧重于单一暴露因素与疾病的关联，难以解释复杂慢性胃肠道疾病的发生机制。现代研究引入了暴露组 (Exposome) 理念，旨在系统性地整合个体一生中所有环境暴露（包括饮食、生活方式、社会心理因素等）及其与遗传的交互作用[7, 8, 9]。 在这一框架下，多因素的协同作用成为研究焦点： 生理机制： 无论文化背景如何，社会心理压力通过脑肠轴 (GBA) 影响肠道蠕动、通透性和微生物群，都是驱动功能性胃肠道疾病 (DGBIs) 的普遍机制[10, 11, 12]。国内研究也证实了生活压力与大学生等群体的 DGBIs 患病率高度相关[13]。 社会学机制： 胃肠道疾病的风险和预后受社会经济地位 (SES) 的持续影响。在中国，特有的社会政治变量，如户口身份，已被证实是影响慢性病和心理健康结果的独特因素[14]，这要求在暴露组模型中必须纳入宏观社会决定因素进行分析。 交互作用建模： 为了量化这些复杂的多维因素对疾病的联合效应，研究方法必须从简单回归转向高级统计模型，例如使用贝叶斯网络 (BN) 或结构方程模型 (SEM) 来解析和预测高风险人群的复杂风险网络[15, 16, 17, 18]。 1.3 病因学研究的范式升级：孟德尔随机化与因果推断 近年来，消化系统疾病的病因学研究在方法学上实现了全球性的融合与飞跃，核心是加强因果推断的严谨性，以克服观察性研究中常见的混杂和反向因果偏倚。 孟德尔随机化 (MR)： MR 已经成为探索暴露（如生活方式、代谢指标）与胃肠道疾病（如 IBD 和 CRC）之间因果关联的黄金标准[19]。MR分析基于遗传变异，对生活方式混杂因素不敏感，因此比传统观察性研究更少受到逆向因果和残余混杂的影响[19]。正确设计的MR研究可能获得接近RCT的效能，因此其因果推断能力被放到了队列研究之上[20]。 这种由多因素评分、Cox 回归、交互作用分析，以及进阶的 SEM 和 MR 构成的研究路径，代表了当前胃肠病流行病学从关联探索向机制与因果推断的转型趋势。 现有研究多集中于单一暴露或某一维度，缺乏将“行为-饮食-心理-经济”这个高度相关的维度整合量化并进行前瞻性因果推断的系统性研究。
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3 研究内容 本研究围绕“生活方式与胃肠道疾病风险的关联”展开，基于大规模人群队列数据，系统评估行为、饮食、经济和心理四个维度的生活方式因素对胃肠道疾病发生风险的影响。研究内容主要包括数据清洗、指数评分构建、单因素分析、多因素分析四个部分 3.1 数据清洗 数据清洗是研究的基础环节，旨在确保数据质量和分析结果的可靠性。具体包括以下步骤： 3.1.1 缺失值处理 对关键变量（如暴露因素、结局变量、混杂因素）进行缺失值识别与处理，采用多重插补或删除法，确保分析样本的完整性。 3.1.2 异常值识别与处理 利用箱线图、Z-score等方法识别连续型变量的异常值，结合临床或实际意义判断是否剔除或修正。 3.1.3 变量标准化与编码 对分类变量进行统一编码（如性别、种族），对连续变量进行标准化处理，确保变量间可比性。 3.1.4 队列筛选与流程图构建 根据纳入排除标准筛选研究对象，绘制研究对象筛选流程图，明确样本来源与筛选过程。 3.2 指数评分 本研究将生活方式因素划分为四个维度：行为、饮食、经济、心理。每个维度将构建相应的生活方式指数评分，以量化个体的暴露水平。 3.2.1 评分构建方法 基于文献回顾与专家咨询，选取各维度下的关键指标（如吸烟、饮酒、体力活动、膳食多样性、收入水平、社会支持、心理压力等），为了表达简洁、易于解释，避免数据驱动权重带来的模型不稳定性，我们将采用等权加和法构建综合评分。这样的评分方式在公共卫生干预中也具有更强的可操作性和临床指导意义。 于此同时，在敏感性分析部分，本研究计划采用数据驱动的方法（主成分分析PCA）构建的评分作为替代模型进行验证，以增强结果的稳健性。 3.2.2 评分验证 通过Cronbach’s α系数评估评分内部一致性，通过Pearson/Spearman相关分析验证评分与已知健康结局的关联性，确保评分的合理性与有效性。 3.3 单因素分析 单因素分析旨在初步探索各暴露因素与胃肠道疾病之间的关联强度，为后续多因素建模提供依据。具体内容包括： 3.3.1 研究对象流程图 展示从原始队列到最终分析样本的筛选过程，明确样本量变化与排除原因。 3.3.2 基线特征描述 按四分位数或暴露水平分组，描述研究对象的基线特征（年龄、性别、种族、BMI、共病等），采用均值±标准差、中位数（四分位距）或频数（百分比）表示。 3.3.3 发病率分层分析 计算不同暴露水平下胃肠道疾病的发病率（每千人年），绘制发病率趋势图，初步观察暴露与结局的剂量–反应关系。 3.3.4 Cox回归 以胃肠道疾病为因变量，各维度生活方式评分为自变量，构建Cox比例风险模型（前瞻性），估计未调整混杂因素时的风险比（HR）或比值比（OR）及其95%置信区间。 3.4 多因素分析 多因素分析是本研究的核心部分，旨在控制潜在混杂因素后，评估生活方式各维度与胃肠道疾病之间的独立关联，并进一步探讨交互作用、敏感性与因果机制。 3.4.1 主效应分析 多模型Cox比例风险模型 采用多模型调整策略，逐步控制混杂因素，评估各维度生活方式评分与胃肠道疾病的前瞻性关联： 模型1（粗模型）：不调整任何混杂因素，仅评估单个暴露与结局的关联； 模型2：调整基本人口学因素，包括年龄、性别、种族/研究中心； 模型3（主模型）：在模型2基础上，进一步调整其他三个维度的暴露评分（如分析行为评分时，调整饮食、经济、心理评分），以评估某一维度的独立效应。 检验方法：模型拟合后，我们将使用Schoenfeld残差检验来评估Cox模型的比例风险假设。若全局检验和所有协变量的检验p值大于0.05，则认为假设成立。同时，我们将辅助绘制Schoenfeld残差图进行直观判断。若全局检验和所有协变量的检验p值小于0.05，则认为假设被拒绝。 若核心暴露评分（行为、饮食、心理、经济评分）违反 PH 假设，我们将引入时依协变量（将违背假设的变量与 log(t) 的乘积项纳入模型）进行修正。 若控制变量违反PH假设，我们将考虑使用分层Cox模型，按该变量进行分层分析。 若上述修正仍不能使模型稳健，我们将考虑采用Weibull等参数生存模型进行敏感性分析。
3.4.2 交互作用分析 检验四个维度评分之间的两两相乘交互作用，在Cox模型中加入交互项（如行为×饮食），采用似然比检验（LRT）判断交互作用是否显著（P < 0.05）。 3.4.3 敏感性分析 亚组分析：按年龄（<60 vs. ≥60岁）、性别（男 vs. 女）等分层，评估暴露与结局关联在不同人群中的一致性； 排除早期病例：剔除随访前2年内发生的胃肠道疾病病例，控制反向因果偏倚； 替代评分验证：采用主成分分析PCA评分进行验证，增强结果稳健性。 替代模型验证：采用竞争风险模型（Fine-Gray模型）处理非胃肠道死亡的竞争风险，验证结果稳健性。 3.4.4 中介分析 采用结构方程模型（SEM），探索潜在中介变量（如炎症标志物）是否在生活方式与胃肠道疾病之间发挥中介作用，估算直接效应与间接效应。 3.4.5 基于孟德尔随机化（MR）的因果推断 本研究将使用MR的研究方法针对生活方式指数中具有遗传工具的单因素（如吸烟、饮酒、BMI等）与胃肠道疾病的因果关系进行验证，以增强研究结论的稳健性。 同时MR分析将使用UK Biobank提供的GWAS数据作为遗传工具变量（SNPs）的来源。我们将通过随机抽样将UKB拆分为发现集和验证集，以避免样本重叠。
4 拟解决的问题 4.1 综合暴露评分构建 针对多重环境暴露综合量化问题，本研究基于英国生物银行（UK Biobank）前瞻性队列，构建涵盖“行为-饮食-心理-经济”四个维度的综合暴露评分体系，以解决当前缺乏能系统反映个体多重环境暴露负担有效工具的难题。 4.3 前瞻性关联分析 在构建评分体系的基础上，本研究拟深入探究上述四维暴露与胃肠道疾病发病风险的前瞻性关联。核心问题是明确各维度对疾病风险的独立贡献，检验维度间是否存在显著交互协同作用，揭示多重生活方式因素影响胃肠道健康的复杂模式。 4.4 因果推断 为确证关联可靠性并洞察内在机制，本研究将进一步解决结果的稳健性和潜在因果性问题。通过敏感性分析、中介分析及孟德尔随机化等方法，评估混杂偏倚和反向因果的影响，探索可能的生物学中介路径，为后续制定精准预防干预策略提供坚实因果推断证据。 | |||
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研究思路 | 1 技术路线 2 创新点及项目特色 2.1 研究视角的整合 本研究尝试在英国生物生物样本库这一大型前瞻性队列中，系统性地整合并应用“暴露组学”分析框架，以期更全面地探讨生活方式、环境、社会心理等多维度暴露因素与多种胃肠道疾病之间的复杂关联，为弥补传统单一因素研究视角的局限性做出初步探索。 2.2 分析方法的拓展 在常规多因素分析之外，本研究计划引入交互作用分析和因果推断方法（如孟德尔随机化），希望能初步揭示不同暴露因素之间可能存在的协同效应，并为这些关联的因果方向提供一些初步的循证线索。 2.3 研究目标的定位 本研究期望最终构建的多维度风险模型，能够为未来探索胃肠道疾病的精准预防策略、识别高危人群提供一定的科学参考，以期能为推动更具针对性的公共卫生预防实践贡献微薄之力。
3 预期成果 3.1 完成数据清洗及暴露因素评分构建 对数据库的数据进行清洗整理，并通过合适的方案构建暴露因素评分。 3.2 揭示多种暴露因素与胃肠道慢性疾病的联系 通过对多种暴露因素与胃肠道慢性疾病的单因素分析、多因素分析等分析方案，揭示它们之间的联系。 3.3 探讨多种暴露因素之间的交互作用，完成胃肠道慢性疾病的因果推断 通过SEM进行多种暴露因素的交互作用，并通过MR完成胃肠道慢性疾病的因果推断。 3.4 完成毕业论文 完成毕业论文的撰写工作。 | |||
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研究方法 | 1 数据来源及介绍 本研究所用数据均来自英国生物样本库。 英国生物样本库（UK Biobank, UKB）是全球规模最大、最为全面的生物信息库之一，专注于人类健康、生活方式与生物医学数据。自2006年启动以来，UK Biobank 收集了来自50万名英国中老年志愿者（招募时年龄在40至69岁之间）的深度健康数据，涵盖基因、生活方式、环境暴露、医疗记录等多个维度。其数据去除了个人身份信息，向全球科研人员开放，用于推动与公共健康相关的科学研究。该项目因其“规模大、数据深、时间长、开放性强”四大特点，成为全球健康研究的重要基础设施。 UK Biobank 的数据来源不仅包括初期的问卷、体检和生物样本采集，还持续通过在线问卷、国家健康记录、可穿戴设备等方式更新参与者信息。部分参与者还接受了医学影像扫描、提供额外血液与唾液样本，甚至进行全基因组测序。这些高维数据使研究人员能够从基因、蛋白质、代谢物等多个层面深入理解疾病的发生机制。随着技术进步，UK Biobank 仍在不断解锁样本中的新信息，拓展其科研潜力。
2 各指标定义及计算 2.1 暴露因素 2.1.1 心理评分 选用UK Biobank中PHQ9与GAD8项目评分结果，对心理（抑郁与焦虑）进行量化评分。 总分计算： PHQ9_总分 = Σ [Q20513, Q20517, Q20518, Q20507, Q20519, Q20510, Q20508, Q20511, Q20514] GAD7_总分 = Σ [Q20509, Q20516, Q20515, Q20505, Q20520, Q20512, Q20506] 其中，Q20513等参数为UK Biobank的具体项目条目代号。本研究进行如下风险类别划分：低风险：当PHQ9总分不超过9分，且GAD7总分不超过9分时，判定为低风险。轻度风险：当PHQ9总分达到10分或以上，或GAD7总分达到10分或以上，但PHQ9总分低于15分且GAD7总分低于15分时，判定为轻度风险。中高风险：当PHQ9总分达到10分或以上，或GAD7总分达到10分或以上，并且PHQ9总分达到15分或以上，或GAD7总分达到15分或以上时，判定为中高风险。 最终本研究将使用心理评分后所得的三分类变量（低风险、轻度风险、中高风险）纳入Cox模型的心理部分。
2.1.2 饮食评分 参与者通过回答触摸屏多项选择题，报告了他们的日常饮食摄入量，包括家禽、牛肉、羊肉/羊肉、加工肉类、油性鱼类、非油性鱼类、新鲜水果、干果、生蔬菜和熟蔬菜。频率类别被重新编码：“从不”=0每周少于一次“=0.5”每周一次'=1，'每周2-4次“=3，”每周5-6次=5.5，每天一次或多次=7。 上述多个变量的编码结果将进一步通过加合法整合为如下五个变量： （i）未加工红肉=牛肉+羊肉+猪肉 （ii）蔬菜=生蔬菜+熟蔬菜 （iii）水果=新鲜水果+干果 （iv）鱼类=油性鱼类+非油性鱼类 （v）加工肉类=加工肉类 得到加和得分后，当某一类别食物的得分大于中位数水平则认为该来食物的摄入量状态为健康，否则视为不健康。对于每种类的饮食部分，本研究为健康饮食分配了 1 分，而为不健康水平分配了 0 分。饮食习惯变量定义为五个变量的总和，并将参与者分为 3 组：低分组（0-1 分）、中等组（2-3 分）和健康组（4-5 分）。 最终本研究将使用饮食评分后所得的三分类变量（低分组、中等组、健康组）纳入Cox模型中的饮食部分。
2.1.3 行为习惯评分 “当前不吸烟”被定义为从不吸烟或以前吸烟但已经戒烟 30 多年。 “不饮酒”或“适当饮酒”被定义为无酗酒行为。 “无毒品使用”被定义为从不使用大麻。 “定期身体活动”被定义为满足以下条件之一： （i） 从频率的角度来看，每周至少进行一天的剧烈身体活动和至少五天的适度活动; （ii） 从时间的角度来看，每周至少进行 75 分钟的剧烈活动或 150 分钟的适度活动。 “健康睡眠模式”被定义为满足下列所有条件： （i） 自我报告为早期睡眠型; （ii） 每天睡 7-8 小时; （iii） 很少失眠; （iv） 没有打鼾症状; （v） 白天不经常打瞌睡或不由自主地睡着。 对于每个生活方式因素，本研究为健康水平分配了 1 分，而为不健康水平分配了 0 分。生活方式变量定义为五个变量的总和，并将参与者分为 3 组：低分组（0-1 分）、中等组（2-3 分）和健康组（4-5 分）。 最终本研究将使用行为习惯评分后所得的三分类变量（低分组、中等组、健康组）纳入Cox模型中的行为部分。
2.1.4 社会经济评分 对于税前家庭总收入水平： （i） < 18,000 英镑; （ii） 18,000 至 30,999 英镑; （iii） 31,000 至 51,999 英镑; （iv） 52,000 至 100,000 英镑; （v） > 100,000 英镑; （vi） 不知道; （vii） 不愿回答。 本研究计划删除选择最后两个选项的参与者。保留的个人将根据顺序赋分 1–5 分，1 为最低，5 为最高。 教育资格记录为 （i） 学院或大学学位; （ii） A level、AS level 或同等学历; （iii） O Level、GCSE 或同等学历; （iv） CSE 或同等学历; （v） NVQ、HND、HNC 或同等学历; （vi） 其他专业资格; （vii） 以上均无; （viii） 不愿回答。 本研究计划删除选择最后一个选项的个人。该部分赋分规则如下：高教育水平 = (i) 学位 → 3 分；中等教育水平 = (ii), (iii), (v), (vi) → 2 分；低教育水平 = (iv), (vii) → 1 分。 考虑到候选人选项中没有明确的就业状况排名顺序，包括 （i） 有偿就业或自雇人士; （ii） 已退休; （iii） 照顾家庭及/或家人; （iv） 因疾病或残疾而无法工作; （v） 失业; （vi） 从事无薪或志愿工作; （vii） 全日制或兼读制学生; （viii） 以上均无; （ix） 不想回答。 本研究计划删除选择最后一个选项的参与者，并简单地将剩余的参与者重新分为两组：就业的参与者（选择 （i）、（ii）、（vi） 和 （vii））和失业的参与者（选择其他的）。其中就业的参与者赋2分，失业的参与者赋1分。在此需要强调的是，本研究所的“就业”代表的不是当前劳动状态，而是“非经济脆弱性”状态，“退休”和“学生群体”由于具有固定的退休金或家庭支持而被纳入高分组。 本研究将上述三部分评分进行加和，所得总分范围为3-10分。同时将不同得分的参与者划分为三类：总分小于总体的下四分位数P25者为低社会经济地位者；总分介于P25-P75者为中等社会经济地位者；总分大于上四分位数P75者为高社会经济地位者。 最终本研究将使用行为习惯评分后所得的三分类变量（低社会经济地位者、中等社会经济地位者、高社会经济地位者）纳入Cox模型中的社会经济部分。
2.2 结局因素 本研究将结局定义为11种胃肠道慢性疾病确诊，具体如下： a.胆石症/胆结石 b.克罗恩病 c.憩室病/憩室炎 d.消化不良 e.胃/胃溃疡 f.胃食管反流（gord）/胃反流 g.肠易激综合征 h.非感染性肝炎 i.食管炎/巴雷特食管 j直肠或结肠腺瘤/息肉 k.溃疡性结肠炎 本研究计划将患有上述一种疾病或多种疾病的患者视为发生结局。将患者首次确诊日期视为终止事件。 在本研究中，我们计划将“全胃肠道慢性疾病”作为单一二分类结局进行初步探索。在数据分析条件适宜的情况下，将针对其中某些主要疾病或按功能性分类的疾病进行多分类，继而进行亚组分析。
3 统计分析 3.1 单因素分析 本阶段旨在初步探讨各暴露因素与胃肠道疾病发病的独立关联，并展示研究人群的基本特征。 首先，将绘制研究对象流程图，清晰展示从初始人群到最终纳入分析样本的筛选过程及排除原因。其次，将构建基线特征描述表，对全部研究对象依据不同暴露因素水平或结局状态进行分组，采用均数±标准差、中位数（四分位数间距）或频数（百分比）分别描述连续变量和分类变量的分布。对于组间比较，将视数据情况采用t检验、方差分析或非参数检验。 在关联性分析上，将计算并按暴露因素分层展示胃肠道疾病的发病率。随后，采用Cox回归模型，逐一考察每个暴露因素（行为、饮食、经济、心理）与胃肠道疾病发病的关联，计算其粗比值比及其95%置信区间。此部分分析的核心目的是初步筛选出与结局存在较强关联的暴露因素，为后续多因素分析提供依据。 在此，本研究的混杂因素定义为年龄、性别、种族/研究中心、BMI、是否患有糖尿病、是否患有高血压和基线共病情况等。 对于基线共病情况，使用Charlson合并症指数进行计算。
3.2 多因素分析 为在控制潜在混杂因素后，更准确地评估各暴露因素与胃肠道疾病的前瞻性关联，本研究将建立多变量Cox比例风险模型，将采用多层次的多模型调整策略，以增强结果的稳健性： 模型1（粗模型）：不调整任何混杂因素，仅纳入单个暴露因素，其结果与单因素分析相呼应。 模型2（人口学调整模型）：在模型1基础上，调整混杂因素，包括年龄、性别和种族/研究中心。 模型3（主模型）：在模型2的基础上，进一步同时调整其他三个维度的暴露评分。即，在分析行为评分时，同步调整饮食、经济、心理评分；分析饮食评分时，同步调整行为、经济、心理评分，以此类推。该模型是本研究的核心分析模型，旨在评估某一特定暴露因素的独立“净效应”。 我们将报告各模型中暴露因素的风险比及其95%置信区间。
3.3 敏感性分析 为检验主效应分析结果的可靠性，我们将进行一系列敏感性分析： 亚组分析：将依据年龄、性别等关键人口学特征进行亚组分析，并通过似然比检验考察亚组与暴露因素之间的交互作用，以探索关联在不同人群中的异质性。 排除早期病例：为控制反向因果关联（即早期未被诊断的疾病影响了暴露水平），将在分析中排除随访初期（如前2年）发生的胃肠道疾病病例，重新拟合多变量Cox模型，观察结果是否发生显著变化。
3.4 交互分析 为揭示暴露因素影响胃肠道疾病发病的潜在中间通路，我们将计划采用基于结构方程模型的中介分析。该方法可以量化中介变量（如炎症标志物）在“暴露-结局”关联中所起的中介效应大小及其比例。
3.5 因果推断 为进一步提供因果推断的证据，本研究计划针对得分中个别的、有明确遗传工具变量 (SNPs) 的暴露因素采用孟德尔随机化方法进行因果推断。此方法利用与暴露因素密切相关的遗传变异作为工具变量，能有效规避传统观察性研究中的混杂和反向因果问题，从而对暴露与胃肠道疾病的因果关系进行更严格的评估。 | |||
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具体计划安排 | 起讫时间 | 计划完成内容 | ||
2025年11月15日-2025年11月30日 | 资料文献搜集 | |||
2026年12月1日-2025年1月15日 | 数据清洗与整理、单因素分析 | |||
2026年1月16日-2026年2月15日 | 多因素分析、开始毕业论文撰写 | |||
2026年2月16日-2026年3月15日 | 中介分析与因果检验 | |||
2026年3月16日-2026年4月15日 | 完成毕业论文撰写与定稿 | |||
签名 |
学生签名： 年 月 日 | |||
指导教师签名： 年 月 日 | ||||
